Marzysz o odkryciu molekuł długowieczności? Naukowcy już to zrobili! Do tego określenia bardzo dobrze pasują sirtuiny, które odgrywają krytyczną rolę w procesach starzenia się i „zużywania” organizmu.

Spis treści zwiń

Czym są sirtuiny?

Sirtuiny (SIRT1–7) to rodzina deacetylaz histonowych, rozmieszczonych w różnych lokalizacjach w komórce. Znane też jako Sir (silent information regulators). Sirtuiny w sposób zależny od difosforanu nikotynamidoadeninowego (NAD+) deacetylują białka docelowe i kontrolują ekspresję wielu genów, przez co ich aktywność ściśle kontroluje stan komórkowego metabolizmu energetycznego.

Sirtuiny powiązano z wydłużaniem życia i wywieraniem korzystnych efektów w wielu chorobach immuno-metabolicznych i sercowo-naczyniowych. Wykazano, że SIRT1, SIRT3 i SIRT6 zapewniają działanie ochronne w różnych modelach chorób sercowo-naczyniowych, zmniejszając stan zapalny, poprawiając profil metaboliczny lub kontrolując stres oksydacyjny. Sirtuiny mogą być aktywowane zbiorowo poprzez zwiększenie aktywności ich współsubstratu NAD+. Prekursory NAD+ gdy są suplementowane, zapewniają aktywację sirtuiny o ochronnym działaniu kardiometabolicznym: poprawiają funkcję śródbłonka, chronią przed niewydolnością serca, nadciśnieniem i zmniejszają postęp stłuszczenia wątroby. Ze wszystkich sirtuin SIRT1 jest zdecydowanie najlepiej poznaną.

Technicznie mechanizm działania wygląda tak, że SIRT deacetylują histony i kluczowe cząsteczki sygnałowe w sposób zależny od NAD+. Enzymy usuwają grupę acetylową z reszty lizynowej białka docelowego i przenoszą ją na NAD+. NAD+ otrzymuje grupę acetylową i wtedy jest rozszczepiany na nikotynamid i 2′-O-acetylo-ADP-rybozę (2′-AADPR).

Przeczytaj też:

Gdzie występują sirtuiny?

Lokalizacja różni się w zależności od typu sirtuiny. I tak występowanie SIRT1 i SIRT2 ogranicza się do jądra i cytozolu. SIRT3-5 natomiast są zlokalizowane w mitochondriach, podczas gdy SIRT6 i 7 są głównie w jądrze komórkowym.

Charakterystyka najważniejszych sirtuin

SIRT1, SIRT3 i SIRT6 uznawane są za najbardziej znaczące sirtuiny i wiadomo o nich najwięcej.

SIRT1

Eksperymenty na myszach pokazały, że wzrost SIRT1 wywołany restrykcją kaloryczną aktywował śródbłonkową syntazę tlenku azotu (eNOS). SIRT1 może zmniejszać aktywację NF-κB opartą na makrofagach, zmniejszając w ten sposób stan zapalny naczyń krwionośnych w progresji miażdżycy i zakrzepicy tętniczej u myszy. Z kolei niedobór SIRT1 u myszy karmionych dietą wysokotłuszczową powodował wyraźnie szybszy przyrost masy ciała i odkładanie się tłuszczu zapasowego, co wynika najprawdopodobniej z osłabienia gospodarki energetycznej. Zauważano także ochronne działanie w przypadku niedokrwienia serca.

SIRT3

SIRT3 występuje w mitochondriach, gdzie reguluje acetylację białek mitochondrialnych i łagodzi stres oksydacyjny podczas restrykcji kalorycznych. Takie efekty uzyskuje się częściowo poprzez regulację (deacetylację) dysmutaz ponadtlenkowych (SOD) w mitochondriach w celu kontroli stresu związanego z reaktywnymi formami tlenu (ROS). W badaniach na myszach SIRT3 wywierał ochronne działanie względem zakrzepicy tętniczej, dysfunkcji śródbłonka i przyrostu masy ciała. SIRT3 odegrał również rolę w zmniejszeniu progresji miażdżycy u myszy z niedoborem apolipoproteiny E (ApoE). SIRT3 reguluje również odpowiedź komórek immunologicznych, m.in. hamując tworzenie się inflamasomu podczas postu. Inne badanie wykazało, że SIRT3 ma działanie ochronne w hipertrofii serca poprzez regulację adenylotransferazy mononukleotydu nikotynamidu (NMNAT) 3, który jest enzymem katalizującym tworzenie wymaganego substratu NAD+. Pętla dodatniego sprzężenia zwrotnego potrzebuje SIRT3 do aktywacji NMNAT3, wytwarzając więcej NAD+ do aktywacji sirtuin i zapewnia ochronę serca u myszy.

SIRT6

Myszy pozbawione SIRT6 mają drastycznie skrócony czas życia, toteż ta sirtuina uznawana jest za krytyczną dla utrzymania prawidłowej fizjologii organizmu. SIRT6 działa w odpowiedzi na uszkodzenie DNA i tłumienie poziomów ekspresji genów poprzez deacetylację określonych histonów, takich jak H3K9, H3K56. Badania na myszach pokazały ochronną rolę SIRT6 względem miażdżycy. Niedobór SIRT6 w śródbłonku powodował wzrost VCAM-1 i ICAM-1, które mogą odpowiadać za rekrutację komórek zapalnych w chorobie miażdżycowej. Próbki ludzkich tkanek z blaszką miażdzycową miały mniejszą ekspresję SIRT-6 niż aorty bez zmian chorobowych. Natomiast w ludzkich komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych SIRT6 hamuje wzrost cytokin zapalnych indukowanych wiekiem. W sercach myszy SIRT6 ma ochronne działanie względem hipertrofii poprzez tłumienie sygnalizacji insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF)-Akt. Również z badań na myszach wiemy, że SIRT6 hamuje przyrost masy tłuszczowej podczas diety wysokotłuszczowej. Efekt jest wynikiem regulacji apetytu oraz utrzymywania homeostazy energetycznej, oraz modulowania ekspresji i aktywacji lipazy w tkance tłuszczowej.

e-book - Nootropy. Z czym to się je?

Jak stymulować sirtuiny?

Najskuteczniejszym i dobrze przebadanym zabiegiem są restrykcje kaloryczne. Wystarczy jeść nieco mniej kalorii, niż potrzebujemy, by efektywnie pobudzać i NAD+, i sirtuiny.

Nie bez znaczenia jest też aktywność fizyczna. Wszak umiarkowana aktywność jest pomocna w ogromnej ilości problemów zdrowotnych.

Oczywiście ważne jest też to, co ląduje na naszych talerzach. Istnieje też taki nawet popularny twór jak „dieta sirtuinowa”.

Do rozważenia jest również suplementacja. Z substancji o udokumentowanym wpływie na sirtuiny mamy do dyspozycji m.in.:

UWAGA: Aktywność sirtuin jest hamowana przez nikotynamid. Jest to o tyle interesujące, że paradoksalnie z nikotynamidu powstaje również NAD+, które jest niezbędnym współsubstratem dla sirtuin.

Za boostera sirtuin uznawana jest też metformina – popularny lek na hiperglikemię i cukrzycę typu 2.

Źródła:

Wang YJ, Paneni F, Stein S, Matter CM. Modulating Sirtuin Biology and Nicotinamide Adenine Diphosphate Metabolism in Cardiovascular Disease-From Bench to Bedside. Front Physiol. 2021 Oct 12;12:755060. doi: 10.3389/fphys.2021.755060. PMID: 34712151; PMCID: PMC8546231.