Selegilina – lek na Parkinsona wykorzystywany też w terapii depresji - gra na nerwach
Segan (selegilina) - działanie, właściwości, metabolity, dawkowanie. Selegilina w leczeniu depresji

Selegilina – lek na Parkinsona wykorzystywany też w terapii depresji

Opublikowano 14 kwietnia 2019 przez Wojciech Nowosada

Selegilina jest nieodwracalnym, selektywnym inhibitorem monoaminooksydazy typu B. W medycynie wykorzystuje się ją w leczeniu choroby Parkinsona. Ze względu na zdolność do podnoszenia poziomu dopaminy, odkryto w niej również potencjał do wykorzystywania w innych celach – leczeniu depresji oraz coraz częściej w ramach kuracji anty-age’ing lub dla poprawy kognicji.

Selegilina dostępna jest wyłącznie w aptekach na receptę, a znana jest pod nazwami handlowymi: Segan, Selgres, Selerin, Jumex, Deprenyl. W USA dostępne są też transdermalne plastry Emsam, wykorzystywane, by pominąć procesy rozkładu selegiliny w jelitach, oraz pastylki rozpuszczalne w jamie ustnej – Zydis selegiline.

Jak działa selegilina?

Jak już wyżej wspomnieliśmy, głównym mechanizmem działania selegiliny jest hamowanie enzymu MAO-B. Podtyp B jest tym, który jest aktywny w nienerwowych tkankach obwodowych. Przy standardowym dawkowaniu inhibicja jest selektywna, jednak wraz ze wzrostem dawki selektywność się zatraca i hamowany zaczyna być również podtyp A. W pewnym stopniu selegilina jest też inhibitorem wychwytu zwrotnego dopaminy, hamując aktywność jej transportera (DAT).

Strukturalnie podobna jest do fenyloetyloaminy (PEA). Gdy już dostanie się do organizmu, to konwertuje do poważnie brzmiącego metabolitu – L-metamfetaminy, która następnie konwertuje do L-amfetaminy. Innym metabolitem jest L-desmetylselegilina, która ma aktywne działanie. Selegilina efektywnie przekracza barierę krew-mózg.

Jest możliwe, że selegilina w niewielkim stopniu działa również poprzez swoje wyżej wymienione metabolity – L-metamfetaminę i L-amfetaminę. Stężenia tych metabolitów nie osiągają jednak istotnych klinicznie poziomów, dlatego ten aspekt pozostaje jedynie ewentualnością. Należy jednak pamiętać, że pomimo względnie niewielkich stężeń, jest ryzyko pozytywnego wyniku na narkotestach.

Selegilina w leczeniu choroby Parkinsona

W leczeniu choroby Parkinsona skupia się głównie na lekach oddziałujących na układ dopaminergiczny, takich jak lewodopa, agonisty receptorów dopaminy, czy właśnie inhibitorów monoaminooksydazy.

W randomizowanych, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym, którego wyniki opublikowane zostały w 2017 roku stwierdzono, że selegilina daje wyraźnie większy spadek symptomów parkinsonizmu, niż placebo. Badanie przeprowadzane było przez 12 tygodni, a udział w nim brały 292 osoby. Pomiędzy grupami nie było wyraźnej różnicy w notowanych skutkach ubocznych.

Stosowanie selegiliny w połączeniu z L-DOPA zazwyczaj pozwala zmniejszyć dawkę lewodopy o około 30%.

Selegilina w leczeniu depresji

W leczeniu depresji selegilina jest szczególnie atrakcyjna, gdy jej dawka przekracza próg selektywności i zaczyna hamować również monoaminoksydazę A. W praktyce oznacza to większy wpływ na podnoszenie poziomu również serotoniny i noradrenaliny. Jako próg wskazuje się 10 mg selegiliny na dobę. Przy 10 mg dziennie, MAO-A ulegało inhibicji o więcej niż 30%.

Badania na osobach z depresją zazwyczaj przeprowadzane są z selegiliną podawaną transdermalnie, ze względu na ograniczenie potrzeby restrykcji żywieniowych (tyramina) przy większych dawkach. W meta-analizach takich badań zauważano dość szybkie efekty, a wśród pozytywnych efektów notowano: zmniejszenie zmęczenia i senności, poprawę libido, zmniejszenie lęków i poczucia winy, ograniczenie nadmiernego apetytu i ogólną poprawę nastroju.

Selegilina w kuracji anty-age’ing

Lek ten ma kilka ciekawych właściwości, które mogą przyczynić się do opóźnienia starzenia układu nerwowego. Wśród nich wymienić można działanie przeciwutleniające – zwiększa poziomy katalazy, dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) i glutationu (GSH). Wpływa także na regenerację neuronów – stymuluje syntezę czynników NGF, BDNF i GDNF. Chroni również przed szkodliwym działaniem różnego rodzaju neurotoksyn.

Jest kilka badań na modelach zwierzęcych, w których notowano wydłużenie życia nawet o 34% oraz ograniczenie efektów starzenia, jednak nie zanotowano, by selegilina stosowana przez ludzi również wpływała na dłuższe życie. Można więc wnioskować, że wpłynie pozytywnie na zdrowie, ale samodzielnie nie sprawi, że będziemy żyć ponadprzeciętnie długo.

Selegilina jako doping mózgu

Ze względu na właściwości podnoszące poziom energii, zmniejszające zmęczenie i ogół działań, które przedstawione zostały wyżej, selegilina stała się obiektem pożądania osób zdrowych, które chcą podnosić możliwości swojego organizmu ponad przeciętną. W tym aspekcie wydaje się być tym bardziej atrakcyjna, że w badaniach notowano poprawę pamięci. Zauważone to było u szczurów, myszy i ludzi chorych na Parkinsona, więc nie powinno napawać przesadnym optymizmem, ale jednak daje pewne nadzieje.

Selegilina jest uznawana jako doping i to nie tylko mózgu. Ze względu na właściwości stymulujące, widnieje na liście substancji zakazanych przez WADA.

Ciekawostką jest, że selegilina jest używana jako lek prokognitywny w weterynarii, w leczeniu pewnych form demencji u psów oraz w pewnych zaburzeniach funkcji przysadki mózgowej.

Pozostałe zastosowania

Jest jeszcze kilka schorzeń/zaburzeń, w których naukowcy obserwowali korzyści płynące z zastosowania selegiliny. Wśród nich wymienić można:

  • narkolepsję – w dwóch badaniach zanotowano, że selegilina zmniejsza senność w ciągu dnia i ogranicza ilość drzemek, a także ingeruje w wyniki badania polisomnograficznego.
  • ADHD – w badaniu na dzieciach z ADHD, które porównywało efektywność selegiliny i metylofenidatu zauważono podobną skuteczność, przy czym selegilina była dużo lepiej tolerowana. U dorosłych niestety już tak wyraźnych efektów nie zauważono.

Pewne doniesienia mówią też o wykorzystaniu podczas wychodzeniu z różnego rodzaju uzależnień.

Skutki uboczne selegiliny

Wśród potencjalnych skutków ubocznych wymienić można nadpobudliwość, nadmierny wzrost popędu seksualnego, zaburzenia psychotyczne, wzrost lub spadek ciśnienia krwi. Według ChPL Seganu, najczęstsze skutki uboczne rozkładają się w ten sposób:

Bardzo często (>=1/10) Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
Często (>=1/100 do <1/10) Zaburzenia snu, bezsenność, omamy, splątanie, depresja, zaburzenia ruchowe, zawroty głowy, bóle głowy, zaburzenia równowagi, drżenia, bradykardia, niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, przekrwienie błony śluzowej nosa, ból gardła, nudności, zaparcia, biegunka, owrzodzenie jamy ustnej, zwiększona potliwość, ból stawów, ból pleców, kurcze mięśni, zmęczenie, niewielkie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, upadki

Jest wymieniony jeszcze szereg potencjalnych objawów, który dotyka mniej niż 1% badanych, a po ich wykaz odsyłam bezpośrednio do ChPL.

Interakcje z innymi lekami i substancjami

Gdy lekarz zaordynuje duże dawki selegiliny, które mogą hamować też MAO-A, to wtedy warto monitorować ilość tyraminy w diecie. Nadmiar tyraminy przy jednoczesnym hamowaniu MAO może potencjalnie podnosić ciśnienie krwi.

Wyraźną interakcję wykazuje z wieloma lekami przeciwdepresyjnymi, w szczególności z grup SSRI, SNRI, NDRI, TLPD oraz innymi iMAO. Niewskazane jest łączenie z sympatykomimetykami (jak efedryna), a także peptydyną i innymi opioidami. Co więcej, w przypadku zmiany leczenia SSRI na selegilinę (i w drugą stronę) zalecane jest zachowanie przynajmniej 2 tygodni odstępu.

Przyjmowanie jednocześnie z lekami antykoncepcyjnymi może znacznie zwiększać stężenie selegiliny w osoczu.

Bardzo znaną interakcją jest hamowanie rozkładu fenyloetyloaminy. W kręgach osób lubujących się w zaawansowanej „suplementacji” prokognitywnej jest to bardzo znane połączenie. Niektórzy celowo wykorzystują interakcję, przyjmując selegiline w celu spowolnienia rozkładu PEA, by ta mogła w większej ilości dotrzeć do mózgu i działać przez dłuższy czas. Bez inhibicji MAO, fenyloetyloamina jest rozkładana bardzo szybko.

Przyswajalność selegiliny i schematy dawkowania

Stopień biodostępności jest w sporej mierze dyktowany warunkami, w których przyjmujemy lek. Towarzystwo posiłku ma wyraźny wpływ na stopień przyswajania selegiliny – przyjmując po posiłku można zwiększyć przyswajalność o 3-4 razy. Po przyjęciu doustnie na czczo maksymalne stężenie w osoczu osiąga już po 0,5-0,75 h.

Wchłaniana jest również przez śluzówkę, dlatego niektóre preparaty z selegiliną mają postać pastylek rozpuszczalnych w jamie ustnej, co pozwala też pominąć procesy rozkładu leku w jelitach. Przyswajalność tą drogą jest około 5-krotnie większa, niż przy klasycznych, doustnych tabletkach.

Standardowe dawkowanie w ramach leczenia choroby Parkinsona to 5-10 mg solo lub 5 mg w skojarzeniu z L-DOPA. W USA w celach przeciwdepresyjnych stosuje się nawet do 60 mg selegiliny dziennie doustnie.

Moja opinia na temat selegiliny

Osobiście stosuję Segan off label, cyklicznie, oczywiście w porozumieniu z lekarzem. Nie mam ani Parkinsona, ani depresji, jednak pewne symptomy wskazujące na długotrwały niedobór dopaminy. W moim przypadku sprawdza się rewelacyjnie – mocno odczuwalny wzrost produktywności, mniejsza senność i zmęczenie w ciągu dnia, wyraźnie lepszy nastrój. Z relacji znanych mi osób wiem jednak, że nie każdy tak dobrze reaguje na selegilinę. Działanie nie jest wyraźne od pierwszego dnia, za to kumulacja powoduje, że po tygodniu już widać różnicę. W niektórych przypadkach, gdzie są potencjalne wskazania do selegiliny, a objawy mocno nasilone, działanie po prostu nie jest wyczuwalne. W uogólnieniu nie jest to lek, który dysponuje ogromną mocą, a raczej dość łagodny i względnie bezpieczny „wspomagacz”, do leczenia łagodnych form zaburzeń lub stosowania w skojarzeniu z innymi środkami (oczywiście z dużą dozą rozsądku).

Zapraszam do podzielenia się własnymi doświadczeniami i spostrzeżeniami na FORUM.

Źródła:

  • http://leki.urpl.gov.pl/files/25_Segan_tab.pdf
  • Joanna S Fowler et al. „Evidence that Formulations of the Selective MAO-B Inhibitor, Selegiline, which Bypass First-Pass Metabolism, also Inhibit MAO-A in the Human Brain” Neuropsychopharmacology. 2015 Feb; 40(3): 650–657.
  • Peter Riederer and Gerd Laux „MAO-inhibitors in Parkinson’s Disease” Exp Neurobiol. 2011 Mar; 20(1): 1–17.
  • Yoshikuni Mizuno, MD et al. „A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Phase III Trial of Selegiline Monotherapy for Early Parkinson Disease” Clin Neuropharmacol. 2017 Sep; 40(5): 201–207.
  • Robinson DS et al. „Treatment effects of selegiline transdermal system on symptoms of major depressive disorder: a meta-analysis of short-term, placebo-controlled, efficacy trials.” Psychopharmacol Bull. 2007;40(3):15-28.
  • Wahdan SA et al. „Antioxidant and antiapoptotic actions of selegiline protect against 3-NP-induced neurotoxicity in rats.” Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2017 Sep;390(9):905-917.
  • Mizuta I et al. „Selegiline and desmethylselegiline stimulate NGF, BDNF, and GDNF synthesis in cultured mouse astrocytes.” Biochem Biophys Res Commun. 2000 Dec 29;279(3):751-5.
  • Ebadi M et al. „Neuroprotective actions of selegiline.” J Neurosci Res. 2002 Feb 1;67(3):285-9.
  • Kitani K et al. „Chronic treatment of (-)deprenyl prolongs the life span of male Fischer 344 rats. Further evidence.” Life Sci. 1993;52(3):281-8.
  • Dixit SN et al. „Effect of selegiline on cognitive functions in Parkinson’s disease.” J Assoc Physicians India. 1999 Aug;47(8):784-6.
  • Mayer G et al. „Selegeline hydrochloride treatment in narcolepsy. A double-blind, placebo-controlled study.” Clin Neuropharmacol. 1995 Aug;18(4):306-19.
  • Hublin C et al. „Selegiline in the treatment of narcolepsy.” Neurology. 1994 Nov;44(11):2095-101.
  • Akhondzadeh S et al. „Selegiline in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children: a double blind and randomized trial.” Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003 Aug;27(5):841-5.
  • Clarke A et al. „A new formulation of selegiline: improved bioavailability and selectivity for MAO-B inhibition.” J Neural Transm (Vienna). 2003 Nov;110(11):1241-55.

7 komentarzy

  • Emil Deri 15 kwietnia 2019 at 22:18

    PS. Czy badania co do przedłużania życia u ludzi obecnie nie istnieją/nie potwierdzają/są w toku?

    Odpowiedź
    • Wojciech Nowosada 15 kwietnia 2019 at 22:37

      Kojarzę tylko jedno badanie na osobach z Parkinsonem, gdzie stwierdzono, że selegilina nie ma wpływu na długość życia/umieralność. Generalnie z badaniami na ludziach w tym kontekście zawsze będzie problem. Wpływ na długość życia najlepiej się bada na osobnikach, które przeciętną długość życia mają dużo krótszą niż osoby, które je badają, dlatego zazwyczaj takie doniesienia dotyczą myszy, muszek czy innych małych stworzeń. Badania na ludziach są po prostu ciężkie do realizacji, dlatego w dużej mierze opierać się można tylko na przesłankach i badaniach z modelem zwierzęcym

      Odpowiedź
  • Emil Deri 15 kwietnia 2019 at 22:16

    Podam kilka ciekawszych cytatów z tego artykułu.
    http://nootropy.pl/2016/06/04/deprenyl-zapomniana-tabletka-przedluzajaca-zycie/

    „Dodanie niskich dawek deprenylu do niskich dawek l-dopa skutkuje raczej alarmującą reakcją niepożądaną, często z tygodniowym lub dwutygodniowym opóźnieniem po wprowadzeniu kombinacji. Objawy są zazwyczaj takie jak przy nadmiarze dopaminy i obejmują mimowolne ruchy mięśni, nudności, bóle głowy lub po prostu słabe samopoczucie(…)odnotowano najgorsze długoterminowe działania, w tym takie, jak wyraźny wzrost śmiertelności w okresie pomiędzy 29 miesiącem a 41 miesiącem po rozpoczęciu stosowania kombinacji deprenyl/l-dopa, z ogólnym wskaźnikiem śmiertelności o prawie 60 procent wyższym niż u pacjentów zażywających samo l-dopa.”
    Zastanawiam się czy jak jednak połączymy selegine z innym środkiem na wzrost dopaminy (mówię o sytuacji, kiedy mamy bazowo bardzo niski poziom dopaminy i sama selegina nie podnosi nam jej wystarczająco. ), ale nie w dawce powodującej ww. objawów nadmiaru dopaminy to też będziemy narażeni na skrócenie sobie życia? Może to wynika także z niżej cytowanej zaburzeń systemu antyoksydacji.

    „Deprenyl znacząco zwiększa aktywność dysmutazy nadtlenkowej (SOD, ang. superoxide dismutase)(…)Nadmiar SOD niszczy niektóre rodzaje wolnych rodników, ale w procesie tym produkuje jednocześnie więcej niebezpiecznych rodników hydroksylowych(…)Trzema głównymi naturalnymi systemami antyoksydacyjnymi w ludzkim organizmie są SOD, katalaza i peroksydaza glutationowa. Deprenyl znacząco podnosi aktywność SOD, w niewielkim stopniu aktywność katalazy, a aktywności peroksydazy glutationowej nie podnosi wcale. Suplement odżywczy N-acetylocysteina (NAC) podnosi poziom peroksydazy glutationowej i powinien pomóc w zrównoważeniu naturalnego systemu antyoksydacyjnego organizmu u osób zażywających deprenyl. Prawdopodobnie nie jest rozsądne stosowanie deprenylu bez raczej dużych dawek antyoksydacyjnych suplementów witaminowych, zwłaszcza witamin C i E.”
    Tutaj jak widać wpływ na stymulacje glutationu jest negowany.

    „Optymalna wielkość dawki deprenylu dla celu wydłużenia życia nie jest znana.(…)Niektórzy naukowcy sugerują jednak, aby w wieku 40-50 lat rozpocząć z dawką 5 mg na tydzień i stopniowo zwiększać ją do około 5 mg na dzień, do momentu wkroczenia w siedemdziesiąte lata życia.”

    ” Zmierzono, że okres półtrwania inhibicji MAO-B u ludzi wynosi około 40 dni”
    Niektórzy błędnie podają 2 tyg. gdyż tyle jest podane w ulotce co do konieczności odstawienie przed włączeniem innych środków, które kolidują z seleginą.

    Wojtku, próbuje ustalić jaka maksymalna dawka jest selektywna dla MAO-B oralnie – ale po posiłku.
    Czyli zakładamy, że przyswajalność oral czczo to 5%, z posiłkiem ~20%, podjęzykowo/śluzówka 80%.
    „We found that 10 mg of Zydis selegiline for 28 days loses its selectivity for MAO-B and significantly inhibits brain MAO-A and that the Emsam patch for 28 days showed >30% inhibition of MAO-A in two of the three subjects tested.”
    Z innych źródeł forumuła Zydis (śluzówka) podaje przyswajalność 8 razy większą w stosunku do podania oralnego (na czczo?).
    „Compared with conventional selegiline tablets 10 mg, Zydis Selegiline 1.25 mg yielded similar plasma concentrations of selegiline and degree of MAO-B inhibition”
    „Urinary excretion of 5-HIAA (used as a marker for MAO-A inhibition) was unrelated to plasma concentrations of selegiline or DMS following single or repeat dosing of Zydis Selegiline 1.25 ”
    Czyli 10mg tej formuły odpowiada 80mg sele oralnie? To by tłumaczyło wpływ na MAO-A. Inne źródła podają 20mg oralnie jako dawkę wpływająca na MAO-A.
    W ulotce doczytałem, że poleca się brać z posiłkiem – czyli rozumiem, że w badaniach tak podawano… chyba 🙂

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9243352
    „The MAO-B inhibition after the 0.5-mg intravenous dose was 79.6 +/- 15.1%. The dose-response of the three oral doses causing MAO-B inhibition was logistic. To check whether this equation could be applied to higher doses, eight of the volunteers were given 5-mg and 10-mg oral doses. The MAO-B inhibition after these doses (84.9 +/- 11.9% and 95.6 +/- 4.5, respectively) ”
    Tutaj mamy kwestie czy warto brac 10mg w razie wątpliwości. 5mg już skutecznie blokuje MAO-B, ale patrząc z innej strony 10mg blokuje ten enzym 3x bardziej.

    Jeszcze… czy warto brać selegine podjęzykowo aby uniknąć wpływu na MAO-B w jelitach? Czy raczej MAO-B wpływa tylko na dopaminę w mózgu i nie ma to znaczenia?

    Odpowiedź
    • Wojciech Nowosada 15 kwietnia 2019 at 23:00

      Ad. 1. Moim zdaniem w wielu przypadkach to, czy zależność pomiędzy dwoma środkami okaże się być synergią, czy negatywną interakcją zależy od dawek obu substancji.

      Ad. 2. Wiem chyba na jakiej podstawie – jak pisałem tekst to natrafiłem na dwie publikacje odnośnie wpływu na oksydację i w jednym było info że podnosi SOD i katalazę, a w drugim że cały pakiet, razem z peroksydazą glutationową. Zdecydowałem wpisać całość.

      Ad. 3. Długość okresu hamowania MAO na pewno zależy też od stosowanej dawki, od sposobu podania oraz długości przyjmowania. Im wyższa dawka tym wyższe stężenia metabolitów, a np przy regularnym przyjmowaniu stężenie metabolitów w osoczu utrzymuje się na 2-krotnie wyższym poziomie, niż po przyjęciu jednorazowym. Zakładam, że w ulotkach te 2 tygodnie oznaczają po prostu bezpieczny okres, po którym nawet jeśli nadal część enzymu jest zahamowana, to pewnie w nieznaczącym klinicznie stopniu.

      Ad.4. Zakładam, że przez śluzówkę po posiłku przyswaja się na poziomie 80+%, ale nie jestem pewien czy słusznie. Generalnie ciężko będzie precyzyjnie określić próg utraty selektywności. Te 10 mg ustalone było na formie pastylek rozpuszczalnych w jamie ustnej, ale też nie wiadomo ile z tej rozpuszczonej pastylki wchłonie się faktycznie przez śluzówkę, a ile zostanie połknięte ze śliną, to utrudnia analizę.

      Ad. 5. Sele nie powinna wpływać tylko na dopaminę w mózgu, raczej ogólnoustrojowo. Z tego co widziałem, to podanie przez śluzówkę (tak jak i plastry) w publikacjach było rekomendowane w celu zmniejszenia konieczności wprowadzania restrykcji dietetycznych, o wpływie na same jelita nic nie widziałem. No ale pomimo to, myślę że śmiało można przyjąć, że przy podaniu z pominięciem jelit ten wpływ będzie przynajmniej słabszy

      Odpowiedź
      • Emil Deri 16 kwietnia 2019 at 02:09

        5. To znalazłem na mp:
        „MAO-B występuje w zwiększonym stężeniu w OUN podczas, gdy jego bratni enzym MAO-A – w pozamózgowych strukturach nerwowych. Określenie „wybiórczy” odnoszące się do inhibitorów oznacza, że hamują one głównie jeden określony enzym (w tym przypadku głównie MAO-B). W konsekwencji selegilina zwiększa stężenie dopaminy w OUN, nie wpływa na aktywność MAO w jelitach, nie hamuje rozkładu innych amin, co mogłoby być przyczyną poważnych działań niepożądanych.”

        Odpowiedź
        • Wojciech Nowosada 17 kwietnia 2019 at 23:25

          Hmm, trochę się to kłóci chociażby z praktycznymi doniesieniami w stosunku do interakcji z PEA – stosowanie selegiliny wyraźnie zwiększa odczuwalne działanie PEA przyjmowanej drogą doustną, co sugerowałoby osłabienie działania MAO-B w układzie pokarmowym

          Odpowiedź
          • Emil Deri 18 kwietnia 2019 at 18:35

            To przy założeniu, że PEA jest rozkładane przez MAO-B w jelitach; a biorąc pod uwagę że jednak samo PEA też daje efekt to może de facto jest rozkładane w mózgu – bo tam MAO-B jest o wiele więcej, a w jelitach jest go tak mało że selegina nie wywołuje istotnego efektu. Ale fakt, wydaje się że selegina oral lepiej wpływa na działanie PEA niż podjęzykowo. Chyba 🙂

            Wojtku, nie chcesz jeszcze zajrzeć do mojego tematu odn. PEA? ;p
            Pod język nie idzie tego brać, więc jeszcze myślę donosowo ale nie wiem czy jest sens skoro mam z reguły dawki ~150mg…

Odpowiedz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *