NSI-189 – nasila neurogenezę hipokampu i działa przeciwdepresyjnie - gra na nerwach
NSI-189 - nowy antydepresant nasilający neurogenezę hipokampa

NSI-189 – nasila neurogenezę hipokampu i działa przeciwdepresyjnie

Opublikowano 9 czerwca 2019 przez Wojciech Nowosada

Wśród leków przeciwdepresyjnych znajdują się obecnie substancje, które działają na mózg na przeróżnych płaszczyznach, targetując wiele układów i procesów, które mogą być wadliwe. NSI-189 jest eksperymentalnym środkiem, którego działanie jest dość wyróżniające się na tle innych leków.

Czym jest NSI-189?

Jest to substancja chemiczna opracowana przez firmę Neuralstem Inc. Neuralstem to firma biofarmaceutyczna opracowująca nowe metody leczenia chorób układu nerwowego. NSI-189 jest wiodącym związkiem w ich programie małych molekuł o potencjale neurogennym.

Firma opatentowała opracowaną substancję i zażarcie walczyła o respektowanie patentu. Walka ta nie była łatwa, ponieważ ze względu na ciekawy profil działania, wielu producentów i sprzedawców decydowało się na nieautoryzowaną sprzedaż. Neuralstem przez długi czas skutecznie interweniował i doprowadzał do zaprzestania sprzedaży, przez co środek ten bywał dość ciężko dostępny na rynku. Badania nad NSI-189 finansowane były głównie przez DARPA (Defense Advanced Research Projects Agency) oraz NIH (National Institutes of Health).

Jest pochodną pirazyny i nikotynamidu, a jego nazwa to benzylopiperazyno-aminopirydyna. Na rynku występuje w formie monofosforanu lub wolnej (free-base). Lek ten zaprojektowano w celu wdrożenia nowych metod leczenia depresji, ale też niektórych postaci neurodegeneracji i zaburzeń poznawczych. Obecnie jest do zdobycia w niektórych sklepach z nootropami.

Mechanizm działania NSI-189

Ten środek działa głównie przez nasilanie neurogenezy i synaptogenezy w hipokampie, który w czasie depresji (i nie tylko) często jest w nieco gorszej kondycji, ulegając atrofii i zmniejszeniu objętości. Poza hipokampem działa też w układzie komorowym i w tych dwóch regionach praktycznie jego działanie się zamyka. Te dwa obszary są jedynymi, w których u dorosłych ludzi nadal zachodzi neurogeneza.

Hipokamp jest obszarem mózgu, który jest odpowiedzialny również za orientację przestrzenną i zapamiętywanie. Dzięki stymulacji jego wzrostu przez NSI-189 może dochodzić do poprawy funkcji kognitywnych, co obserwowano m.in. w badaniach przedklinicznych na myszach.

Aspektem mocno wyróżniającym ten środek jest fakt, że nie wywołuje swojego działania przez praktycznie żaden ze znanych układów neuroprzekaźników, enzymów, kinaz czy kanałów jonowych. Rozwój neuronów wywoływany jest przez zmiany w immunoreaktywności MAP2 (Microtubule Associated Protein 2, białko stabilizujące mikrotubule) w hipokampie.

W badaniach na myszach zaobserwowano, że NSI-189 nasila proces zwany długotrwałym wzmocnieniem synaptycznym (LTP), co leży u podstawy neuroplastyczności, poprawia komunikację pomiędzy neuronami i pozwala tworzyć zapisy w pamięci. U myszy z udarem mózgu obserwowano, że NSI-189 podnosi poziom SCF (stem cell factor) oraz BDNF (brain-derived neurotrophic factor).

Badania kliniczne z NSI-189

W ciągu ostatniej dekady przeprowadzano próby kliniczne na ludziach chorujących na depresję z użyciem NSI-189. Pierwsza faza badań klinicznych została zakończona powodzeniem w roku 2011. Fazę IIb przeprowadzano w latach 2012-2014, a wyniki opublikowano w 2015 roku. Niestety, w lipcu 2017 roku okazało się, że NSI-189 nie przeszło całej II fazy badań klinicznych jako antydepresant. Działanie leku było widoczne, jednak potencjał antydepresyjny nie jest wystarczająco silny, by używać NSI-189 w leczeniu na szeroką skalę.

Inne zastosowania NSI-189, sugerowane przez Neuralstem:

  • naprawa zaburzeń poznawczych
  • leczenie neuropatii w cukrzycy typu I i II
  • leczenie zespołu Angelmana – rzadkiej choroby genetycznej, powodującej zaburzenia rozwojowe układu nerwowego
  • terapia udaru niedokrwiennego
NSI-189 -fazy badań klinicznych jako antydepresant
Rozkład faz badań klinicznych z NSI-189, źródło: https://www.neuralstem.com/pipeline/ns-189

Dawkowanie i farmakokinetyka

W badaniach klinicznych stosowane są jednorazowe dawki po 40 mg, od 1 do 3 razy dziennie, co w sumie daje dzienne dawki 40-120 mg. Warto zaznaczyć, że często już 40 mg dziennie dawało dobre rezultaty. Okres półtrwania to około 17.4–20.5 h. W pierwszych dniach następuje lekka kumulacja stężenia, które stabilizuje się po 96–120 h.

Przyjmować można na czczo, gdyż jest to substancja rozpuszczalna w wodzie. Interakcje z innymi środkami nie są znane.

Efekty i opinie

Jeśli chodzi o badania kliniczne, to wiele informacji pochodzi z badania, w którym uczestniczyły 24 osoby chore na depresję (MDD). Badanie było podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo. Podział na grupy był następujący:

  • 40 mg NSI-189 raz dziennie
  • 80 mg NSI-189 (dwa razy dziennie po 40 mg)
  • 120 mg NSI-189 (trzy razy dziennie 40 mg)

Każda z tych kohort liczyła 8 osób – 6 osób otrzymujących NSI-189 oraz dwie z placebo. Próba trwała 28 dni, a dalsza obserwacja trwała aż do dnia 84.

Każda z zastosowanych dawek była względnie dobrze tolerowana, bez poważnych skutków ubocznych, a raportowane najczęściej to ból i zawroty głowy oraz senność. W wynikach zaobserwowano znaczącą poprawę w kwestionariuszach SDQ (Symptoms Of Depression Questionnaire) oraz CPFQ (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire), co oznacza zmniejszenie objawów depresji i poprawę pewnych aspektów związanych z kognicją. Co bardzo ważne, efekty utrzymywały się podczas dalszego okresu obserwacji. Wskazuje to na faktyczne lecznicze działanie preparatu, ponieważ nie zmniejsza objawów wyłącznie w czasie stosowania, a doprowadza organizm do takiego stanu, w którym radzi sobie bez farmakoterapii. Dodatkową obserwacją był większy wzrost aktywności fal alfa w mózgu dzięki podaniu NSI-189, co obserwowano w badaniach EEG.

NSI-189 - działanie przeciwdepresyjne i zmiana fal alfa w mózgu
zmiany w aktywności fal alfa wysokiej częstotliwości (10–12 Hz) porównujące stan wyjściowy z 28 dniem kuracji

Odchodząc od doniesień stricte naukowych, zerknijmy jakie efekty przewijają się w doniesieniach użytkowników w sieci. Wśród nich wymieniane są między innymi:

  • lepszy nastrój i poczucie szczęścia
  • większą stabilność emocjonalną
  • poprawę zdolności społecznych
  • większą płynność werbalną
  • poprawę pamięci i nieco lepszą orientację w terenie
  • subtelny wzrost energii i motywacji
  • redukcję uczucia odrealnienia, depersonalizacji

Wśród mniej pożądanych efektów wymieniano nasiloną senność i zmniejszenie poziomu energii, wzrost lęków i drażliwości, bóle i zawroty głowy, mniejsze przejmowanie się rzeczami, które do tej pory były ważne.

Moje odczucia – kiedyś miałem okazję stosować NSI-189 przez miesiąc, w którym dawki zwiększałem od 40 do 80 mg. Czułem faktycznie odczuwalną poprawę nastroju, ale zdecydowanie nie było to „dopaminowe” szczęście, które motywuje i pcha człowieka do przodu, tylko taka „kanapowa satysfakcja”, ze zmniejszeniem zapału do robienia czegokolwiek, a nastrajająca po prostu do satysfakcjonującego odpoczynku i relaksu.

Podsumowując, sam mechanizm działania NSI-189 jest niezwykle obiecujący. Jeśli nawet samo NSI nie zrobi dużej kariery w lecznictwie, to bardzo prawdopodobne, że chociaż przetrze drogę innym, podobnym środkom. Ingerencja w układu neuroprzekaźników (jak w innych lekach), często bywa mało przewidywalna, natomiast selektywne nasilanie neurogenezy wydaje się być bardzo precyzyjnym działaniem. Warto zauważyć, że regeneracja odpowiednich struktur mózgu to działanie typowo przyczynowe, do którego tak bardzo dążymy, zamiast tylko maskowania objawów.

Źródła:

  • https://en.wikipedia.org/wiki/NSI-189
  • https://www.neuralstem.com
  • M Fava et al. „A Phase 1B, randomized, double blind, placebo controlled, multiple-dose escalation study of NSI-189 phosphate, a neurogenic compound, in depressed patients” Mol Psychiatry. 2016 Oct; 21(10): 1372–1380.

Brak komentarzy

Odpowiedz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *