Wyobraź sobie, że w naszych organizmach pracuje strażnik regulujący tempo procesu starzenia się organizmu. Takim strażnikiem jest tytułowy NAD+. Gdy z wiekiem jego aktywność spada, zaczynają być widoczne zęby czasu na metabolizmie i sprawności fizycznej oraz mentalnej. Nie ma jednak tego złego, bo zbrojąc się w odpowiednią wiedzę o NAD+ zyskamy możliwość jego ochrony i sprawienia, by stare lata, nie były aż tak stare. To zaczynamy!

Co to jest NAD+?

NAD+ to dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (ang. nicotinamide adenine dinucleotide), czyli koenzymatyczna forma aktywna witaminy B3. NAD+ to kosubstrat ograniczający tempo pracy sirtuin, czyli enzymów, które są kluczowymi regulatorami szlaków przetrwania i funkcji mitochondriów w komórkach śródbłonka. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że wraz z wiekiem zmniejsza się dostępność komórkowego NAD+, co jest krytyczną siłą napędową procesów starzenia. Na poparcie tej teorii wykazano, że wzmocnienie biosyntezy NAD+ wydłuża żywotność organizmów niższych i poprawia zdrowie w mysich modelach starzenia.

NAD+ został pierwotnie odkryty przez Hardena i Younga w 1906 roku jako czynnik, który może zwiększyć szybkość fermentacji w ekstraktach drożdżowych. W kolejnych latach NAD+ został określony jako nukleotyd odgrywający rolę w reakcjach REDOX.

Naturalny cykl życiowy

Gospodarka NAD+ odgrywa krytyczną rolę w procesach starzenia się organizmu. Zmiana jego zachowania w ciągu upływających lat życia jest jednym z głównych powodów starzenia się ludzkiego ciała. Jest dobrze udokumentowane, że dostępność NAD+ zmniejsza się z wiekiem, zmniejszając aktywność sirtuin i wpływając na komunikację między jądrem a mitochondriami na poziomie komórkowym, a także między podwzgórzem a tkanką tłuszczową na poziomie ogólnoustrojowym. Te dynamiczne procesy komórkowe i ogólnoustrojowe przyczyniają się do rozwoju zaburzeń funkcjonowania organizmu i patogenezy chorób związanych z wiekiem.

Łagodząc spadek NAD+ lub wymuszając jego wzrost, poniekąd hackujemy nasz organizm, zyskując większą sprawność organizmu na starość.

Proporcja NAD+ do NADH

Stosunek tych dwóch form NAD uważany jest za wykładnik zdrowia. Więcej formy zredukowanej, czyli NAD+, to obszerniejsze korzyści zdrowotne. Zwiększona kumulacja NADH z kolei wpływa na różnego rodzaju zaburzenia funkcjonowania komórek, doprowadzając nawet do ich śmierci. Proporcja przesuwa się na korzyść NADH w wielu patologicznych stanach. Wraz z poprawą zdrowia proporcja się normuje lub podchodząc do problemu z innej strony, wzrost NAD+ może się przyczyniać do złagodzenia patologicznego stanu.

Do tanga trzeba dwojga, czyli NAD+ i sirtuiny

„Sirtuiny” oraz „NAD+” to dwa gorące pojęcia w anti-agingu. Wiele zabiegów przeciwstarzeniowych ma na celu wpływ właśnie na któryś z tych czynników, a w naszych organizmach działają one w bardzo bliskiej relacji. Gdy spada dostępność NAD+, a co za tym idzie też działanie sirtuin, osłabia się komórkowa komunikacja pomiędzy jądrem a mitochondriami. Niedobór NAD+ i wywołany przez niego spadek aktywności SIRT1 powoduje stan pseudohipoksji, któremu towarzyszy wzrost i stabilizacja czynnika HIF-1α (czynnik indukowany hipoksją 1α). Nam się to nie podoba, bo sprzyja to m.in. rozwojowi nowotworu. Osłabienie SIRT1 ogranicza również funkcje PGC-1α i FOXO1, co skutkuje ograniczeniem biogenezy mitochondriów, metabolizmu oksydacyjnego i szlaków obrony antyoksydacyjnej. To również nam się nie podoba.

Spadek NAD+ to również zaburzenia komunikacji na poziomie ogólnoustrojowym. Chodzi konkretnie o komunikację między podwzgórzem, które jest uznawane za ośrodek kontroli starzenia, a tkanką tłuszczową, która z kolei jest modulatorem starzenia. Tkanka tłuszczowa zdalnie kontroluje podwzgórze poprzez wydzielanie eNAMPT. Kiedy dostępność NAD+ spada wraz z wiekiem, prawdopodobne jest, że w tkance tłuszczowej zostanie zakłócone wydzielanie enzymatycznie aktywnego eNAMPT, tak że podwzgórze nie będzie w stanie syntetyzować odpowiednich poziomów NAD+ z krążącego NMN dla jego funkcji. Z drugiej strony podwzgórze kontroluje otyłość poprzez szlak sygnałowy zależny od SIRT1. W podwzgórzu grzbietowo-przyśrodkowym (DMH) SIRT1 i jego partner wiążący Nkx2-1 odgrywają ważną rolę w regulacji starzenia i długowieczności.

Pętla sprzężenia zwrotnego między podwzgórzem a tkanką tłuszczową, w której pośredniczy połączenie między NAD+ i SIRT1 w każdym z tych organów, ma kluczowe znaczenie, przyczyniając się do utrzymania fizjologii na prawidłowym poziomie. Złamanie tej bliskiej zależności między NAD+ i sirtuinami (szczególnie SIRT1) w każdej z tych tkanek prowadzi do pogorszenia komunikacji między podwzgórzem a tkanką tłuszczową, co skutkuje ogólnoustrojowym pogorszeniem funkcji organizmu z wiekiem i ostatecznie nawet ogranicza długość życia.

Jak zwiększyć ilość NAD+?

Wielu badaczy w swoich publikacjach podkreśla, że zwiększanie dostępności NAD+ ma duży potencjał w redukowaniu ryzyka chorób metabolicznych i innych często ujawniających się z wiekiem oraz w spowalnianiu efektów starzenia. Sprawdźmy więc jakie narzędzia mamy do dyspozycji.

Dieta

Znanym trickiem na zwiększenie NAD+ są okresowe posty i restrykcje kaloryczne. Ograniczanie podaży kalorii jest szeroko rekomendowane przez specjalistów w celu spowolnienia starzenia się organizmu, a wpływ na NAD+ jest jednym z argumentów, którymi się taką praktykę podpiera. Zwiększenie aktywności NAD+ i sirtuin w reakcji na restrykcje kaloryczne jest poparte wynikami badań.

długowieczne żółwie jedzą warzywa
Żółwie znane są z długowieczności, bez problemu żyją ponad 100 lat. Czy to zasługa ich diety?

Aktywność fizyczna

Niestety, by pozostać młodym, trzeba się ruszać. Zarówno treningi wydolnościowe, jak i oporowe poprawiają status NAD+. Nie musisz rzucać się na głęboką wodę, ponieważ by zapewnić sobie tego typu korzyści zdrowotne, wystarczy umiarkowana aktywność, bez morderczych treningów. Ważna za to jest regularność i konsekwencja, więc warto wybrać typ aktywności, który zapewnia najwięcej frajdy.

Suplementacja

Bardzo skutecznym sposobem na zwiększenie NAD+ jest suplementacja jego prekursorami:

  • NR – rybozyd nikotynamidu;
  • NMN – mononukleotyd nikotynamidu.

Jednak co jest lepsze, NR czy NMN? NMN jest o krok bliżej na ścieżce syntezy NAD+ i w niektórych badaniach na gryzoniach udowodniono jego wyższość. NR natomiast ma obszerniejsze zaplecze badań naukowych. Wyższość NMN nie została do tej pory sprawdzona w badaniach na ludziach, więc definitywnego werdyktu w tej kwestii postawić nie można. NR wygrywa również ceną, zazwyczaj jest troszkę tańsze od suplementów z NMN.

Warto dodać jeszcze jedną uwagę. Jak wiemy, NAD+ jest aktywną formą witaminy B3, a w organizmie jest produkowana m.in. z nikotynamidu. Kierując się prostą logiką, można by wysunąć wniosek, że nikotynamid również sprawdzi się dobrze. I tu rodzą się kontrowersje! Nikotynamid jest również inhibitorem sirtuin, za pośrednictwem których działa NAD+, więc w praktyce efektywność nie będzie taka sama jak w przypadku NR i NMN. Suplementacja dużych dawek nikotynamidu będzie też znacznie przekraczać zapotrzebowanie na witaminę B3, a nadmiar będzie po prostu wydalany z moczem. Również, gdy nikotynamid będzie stosowany równolegle z NR lub NMN, to może w jakimś stopniu hamować ich działanie.

Wlewy dożylne z NAD+

W różnych miejscach na świecie, szczególnie w USA, powstały kliniki, które specjalizują się w terapiach z wykorzystaniem NAD+. Zajmują się m.in. leczeniem uzależnień (od alkoholu, opiatów, benzodiazepin) i odmładzaniem, a w swoich materiałach mówią również o pomocy w lękach, depresji i PTSD. Zastosowanie bezpośredniego wlewu dożylnego z gotowej substancji, a nie jej prekursorów teoretycznie pozwala ominąć maksymalną ilość przeszkód, na drodze przewodu pokarmowego i konwersji do substancji docelowej, jakie występują przy doustnej suplementacji prekursorów. Owe kliniki zazwyczaj oferują cykle wlewów trwające od 3 do 14 dni, często z wlewami uzupełniającymi z aminokwasów, minerałów, witamin z grupy B.

Niegdyś słyszałem głosy zachwytu na taką praktykę. Osobiście pozostaję lekko sceptyczny, jednak nie wykluczam możliwości dobrego działania takiej kuracji, mając na uwadze wszechstronność NAD+ w naszych organizmach.

Czy jest druga strona medalu?

Faktycznie, jest pewien aspekt, na który należy uważać. Chociaż NAD+ w normalnych warunkach wydaje się promować pewne szlaki związane z naprawą DNA i tłumieniem stanu zapalnego, to paradoksalnie leki wyczerpujące NAD+ są obecnie opracowywane jako chemioterapeutyki przeciwnowotworowe. Może istnieć ryzyko, że zwiększanie NAD+ może napędzać wzrost guza. Podobnie SIRT1, który pośredniczy w wielu skutkach NMN i NR, okazał się mieć działanie prorakotwórcze lub przeciwrakotwórcze w różnych kontekstach. Tak więc suplementacja prekursorów NAD+ gdy występuje podejrzenie nowotworów, wydaje się nie być najlepszym pomysłem.

Źródła:

  • Yoshino J, Baur JA, Imai SI. NAD+ Intermediates: The Biology and Therapeutic Potential of NMN and NR. Cell Metab. 2018;27(3):513-528. doi:10.1016/j.cmet.2017.11.002
  • Imai, Si., Guarente, L. It takes two to tango: NAD+ and sirtuins in aging/longevity control. npj Aging Mech Dis 2, 16017 (2016). https://doi.org/10.1038/npjamd.2016.17
  • Wang YJ, Paneni F, Stein S, Matter CM. Modulating Sirtuin Biology and Nicotinamide Adenine Diphosphate Metabolism in Cardiovascular Disease-From Bench to Bedside. Front Physiol. 2021 Oct 12;12:755060. doi: 10.3389/fphys.2021.755060. PMID: 34712151; PMCID: PMC8546231.