Cóż to za całuśny peptyd? Znany jest od ładnych paru lat (odkryty w 1996 roku), choć ostatnio zyskał jakby nowe życie. Zaangażowany jest mocno w regulację gospodarki hormonów płciowych i kwestie reprodukcji. Ostatnimi czasy zyskuje uznanie też w sportowo-dopingowym światku, jako środek „odblokowujący” układ HPTA po kuracjach sterydowych oraz do stosowania w trakcie ich trwania, w ramach profilaktyki.

Spis treści zwiń

Szczypta biochemii, czyli czym jest i jak działa kisspeptyna

Kisspeptyna (ang. kisspeptin) produkowana jest przez gen o równie sympatycznej nazwie KISS1. Jest to neurohormon peptydowy, który aktywując swoje własne receptory, wyzwala zapasy gonadoliberyny (GnRH). Jest to działanie u absolutnej podstawy ścieżki sygnalizacyjnej podwzgórze-przysadka-gonady. Obecnie wiemy, że z tego względu aktywność kisspeptyny jest krytyczna dla sprawności reprodukcyjnej, choć początkowo wiązano ją jedynie z hamowaniem potencjału przerzutowego komórek czerniaka u ludzi.

Tak naprawdę, to określenie „kisspeptyna” jest skrótem myślowym, gdyż często odnosi się do całej rodziny kisspeptyn. Prekursorowy polipeptyd kodowany przez gen Kiss1 składa się z aż 145 reszt aminokwasowych, a z niego powstaje główna kisspeptin-54, często używana w badaniach. K-54 jest później degradowana do krótszych łańcuchów, składających się z 14, 13 i 10 aminokwasów. Ten ostatni określany jest jako kisspeptin-10 i jest on również często stosowany w badaniach na ludziach. Ma on nieco krótszy okres półtrwania, ale za to szybsze działanie niż K-54. K-10 jest najkrótszym łańcuchem, który zachowuje pierwotne właściwości.

Kisspeptyna jest elementem bardziej złożonego układu: kisspeptyna – neurokinina B – dynorfina. Pomiędzy tymi trzema neuropeptydami występuje ścisła relacja i wspólnie regulują sygnał GnRH. Neurokinina B kontroluje pętlę zwrotną, dzięki której steroidy płciowe wpływają na produkcję GnRH. Dynorfina natomiast jest peptydem opioidowym, który reguluje stężenie zwrotne GnRH zależne od progesteronu.

Poza wpływem na podwzgórze, w mniejszym stopniu kisspeptyna może oddziaływać też bezpośrednio na gonady i inne tkanki obwodowe oraz wpływać na metabolizm.

Rola w dojrzewaniu

W 2003 roku odkryto, że mutacje genu kodującego receptor kisspeptyny bardzo często występują u ludzi z wrodzonym hipogonadyzmem hipogonadotropowym. Podobne mutacje obserwowane były u ludzi, u których dojrzewanie nie postępowało w oczekiwanym tempie. Seminara i wsp. po raz pierwszy wykazali, że myszy bez receptorów kisspeptyny dotykał hipogonadyzm hipogonadotropowy, co objawiało się niskim poziomem krążących gonadotropin i małymi jądrami u samców myszy, a u samic opóźnieniem otwarcia pochwy i brakiem dojrzewania pęcherzyków. Zastrzyki z kisspeptyną dla myszy pomiędzy 25 a 31 dniem dojrzewania (okres, w którym z natury intensywnie wzrasta kisspeptyna) wyraźnie przyspieszały parametry świadczące o dojrzewaniu płciowym. Z drugiej strony, Silveira i wsp. wykryli dwie mutacje, które czynią kisspeptynę bardziej odporną na rozkład (więc i jej stężenia w ustroju są większe). U koreańskich dziewczynek z przedwczesnym dojrzewaniem zauważono wyraźnie wyższe stężenia kisspeptyny niż u rówieśniczek z normalnym tempem rozwoju płciowego.

Wpływ na reprodukcję

Kisspeptyna wzmagając wyrzut GnRH, powoduje też wzrost LH (hormon luteinizujący), które jest produkowane w przysadce mózgowej. LH następnie stymuluje komórki w gonadach do produkcji hormonów płciowych. Regulacja wyrzutów GnRH jest wynikiem partnerstwa kisspeptyny i dynorfiny. W uproszczeniu można przyjąć, że kisspeptyna inicjuje impuls GnRH, a dynorfina hamuje jego częstotliwość, by wszystko było pod kontrolą. Nieco kontrowersji wywoływało działanie neurokininy B, która w różnych badaniach pokazywała różne działanie – stymulujące lub hamujące GnRH. Ostatecznie możemy ją uznać za swego rodzaju modulator, którego działanie zależy od czynników współistniejących. Badacze sugerują na podstawie obserwacji na gryzoniach, że neurokinina B może hamować produkcję LH za pośrednictwem dynorfiny i jej receptorów w środowisku niedoborowym w estrogeny, ale może też stymulować produkcję LH wywołaną kisspeptyną jeszcze przed dojrzewaniem lub okresach międzyrujowych.

Przechodząc do bardziej praktycznych kwestii – podawanie egzogennej kisspeptyny samicom szczurów powodowało u nich owulację. Natomiast z męskiej perspektywy – ekspozycja plemników na kisspeptynę powodowała w nich większy wzrost wewnątrzkomórkowego wapnia i ich ruchliwości.

Wspomnę jeszcze o interakcji kisspeptyny z leptyną — hormonem sytości. Niedobór leptyny również może skutkować hipogonadyzmem hipogonadotropowym oraz opóźnieniem dojrzewania. Według badaczy kisspeptyna częściowo pośredniczy w regulacji płodności przez leptynę, gdyż jej receptory znajdują się w neuronach kisspeptynowych w podwzgórzu, natomiast neurony GnRH nie posiadają receptorów leptyny.

Kisspeptyna podczas ciąży

U ludzi zauważono, że kisspeptyna intensywnie wzrasta w czasie ciąży. Skala wzrostu jest imponująca, gdyż pod koniec ciąży jej stężenia są nawet 7000-10000x większe niż poza ciążą! Bardzo duże jej stężenia zauważane są w łożysku. Drastyczny spadek kisspeptyny po porodzie sugeruje, że to właśnie łożysko jest źródłem tak dużych ilości kisspeptyny w organizmach ciężarnych kobiet. Jej ilość obniża się jednak, gdy w grę wchodzą różnego rodzaju schorzenia. Cetkovic i wsp. zauważyli, że ciężarne z cukrzycą typu 1, cukrzycą ciążową, nadciśnieniem tętniczym, zatorowością płucną i dysfunkcjami łożyska, mają mniej kisspeptyny niż zdrowe ciężarne. Natomiast Park i wsp. zauważyli powiązanie pomiędzy stężeniami kisspeptyny a poronieniami — poziom ekspresji kisspeptyny łożyskowej był niższy u kobiet z nawracającymi poronieniami, niż u kobiet, u których ciąża była przerwana planowo. Poziomy kisspeptyny-10 były też niższe u kobiet z krwawieniami we wczesnych etapach ciąży. Tak więc sporo sugeruje, że rola kisspeptyny dla zdrowego donoszenia ciąży jest doniosła.

Działanie bezpośrednio na gonady

Początkowo odkryto ekspresję kisspeptyny i jej receptorów w jajnikach szczurów, a później potwierdzono to odkrycie również w jajnikach ludzi i innych naczelnych. Dorfman i wsp. wykazali na mysim modelu, że sygnalizacja neurotrofinowa za pośrednictwem receptora NTRK2 (niezbędnego do dojrzewania oocytów podczas przedowulacyjnego wyrzutu LH) jest zależna od sygnalizacji receptora kisspeptyny.

Kisspeptynę i jej receptory wykryto również w jądrach, u gryzoni i u ludzi. W badaniach na małpach zauważono, że podawanie małpom kisspeptyny z acyliną (bloker GnRH, by sprawdzić działanie tylko bezpośrednio na jądra) nie podnosiło testosteronu, jednak gdy kisspeptyna była podawana z hCG, to efekty były lepsze, niż w przypadku samego hCG. Tak więc kisspeptyna może stanowić „wzmacniacz” działania hCG, by sprawniej podnosiło testosteron.

Potencjał leczniczy kisspeptyny

Medycyna upatruje w kisspeptynie narzędzia do walki z zaburzeniami płodności. Dotychczasowe odkrycia są bardzo obiecujące i nie można wykluczyć, że w przyszłości kisspeptin trafi do szerszego użycia w klinikach leczenia niepłodności.

Badania na ludziach, w których podawano kisspeptynę z zewnątrz, pokazały, że zarówno u zdrowych ludzi, jak i tych z niektórymi postaciami zaburzeń płodności, pojawia się wzrost gonadotropin. Tak więc potencjalna zasadność użycia kisspeptyny pojawia się we wszelkich zaburzeniach związanych z osłabioną sygnalizacją GnRH.

Dhillo i wsp. zanotowali wzrost i LH, i testosteronu, u zdrowych mężczyzn, którym dożylnie podawano kisspeptynę. Podobnie u kobiet przed menopauzą, również pojawiał się wzrost LH.

Jayasena i wsp. testowali wpływ podskórnych iniekcji kisspeptyny u kobiet z brakiem miesiączki wywołanym niedostateczną wydolnością podwzgórza. Przy iniekcjach 2x dziennie LH wzrastało, jednak efektywność spadała po 2 tygodniach. Lepiej powiodła się próba z iniekcjami 2x w tygodniu zamiast 2x dziennie, wtedy efekty utrzymywały się na dobrym poziomie przez 8 tygodni. Wyciągnięto z tego wniosek, że zbyt częste podawanie kisspeptyny może po pewnym czasie powodować spadek wrażliwości na jej działanie.

Chan i wsp. donoszą, że u mężczyzn już pojedyncza iniekcja obwodowa kisspeptin-10 powoduje szybkie pojawienie się impulsu LH. George i wsp. za to zauważyli, że powolna infuzja z kisspeptin-10 powoduje impulsy LH silniejsze niż te endogenne, a częstotliwość tych impulsów się zagęszcza.

U kobiet warto mieć na uwadze, że moc działania kisspeptyny zależy od fazy cyklu menstruacyjnego (o ile pacjentka nie zmaga się z zanikiem miesiączki). Jayasena i wsp. zauważyli, że podawanie kisspeptyny w fazie folikularnej jest nieefektywne. Chan i wsp. za to zaobserwowali, że w fazie folikularnej około połowy badanych kobiet notowała wzrost LH, za to w fazie lutealnej miały go wszystkie badane.

Wiedzę o kisspeptynie można wykorzystać terapeutycznie, nie tylko podając ją z zewnątrz, ale i manipulując jej sygnalizacją. W niektórych schorzeniach pożądane może być zahamowanie jej sygnalizacji, zamiast podnoszenia jej poziomu – za przykład mogą posłużyć hormonozależne nowotwory oraz przedwczesne dojrzewanie.

Gratka dla sterydziarzy

O ile w medycynie akademickiej badania nad kisspeptyną dopiero trwają, to w dopingowym światku jest obecna też w praktyce i w nie jednej strzykawce już zagościła. Obecnie sportowcy stosujący cykle SAA stosują kisspeptynę-10 jako środek wspomagający odblok, a nawet jeszcze w trakcie cyklu w ramach profilaktyki, podobnie jak się stosuje małe dawki hCG. Jak pisałem wcześniej, kisspeptyna wspomaga działanie hCG, jednak samodzielnie takich efektów nie wywołuje, więc w ramach odbloku powinna być traktowana jako uzupełnienie, nie zamiennik tradycyjnych kuracji.

Pamiętajmy, że kisspeptyna nie może zastąpić hCG przez odmienny mechanizm działania. Kisspeptin pobudza oś HPTA do samodzielnego działania, więc LH jest produkowane przez organizm i owo własne LH stymuluje komórki w jądrach. HCG natomiast nie podnosi LH, ale je zastępuje — gonadotropina kosmówkowa sama aktywuje receptory w komórkach Leydiga, zupełnie tak jakby to robiło LH.

Może wesprzeć też metabolizm

Tolson i wsp. zauważyli, że samice myszy genetycznie pozbawione receptorów kisspeptyny charakteryzują się większą masą ciała i masą tłuszczową, wysokimi stężeniami leptyny i gorszą tolerancją glukozy. Co ciekawe, u samców aż takich rewelacji nie zauważono. A co jeszcze ciekawsze, różnica ta nie wynika z różnic w stężeniach hormonów płciowych. W tej kwestii potrzebne są dalsze badania.

Receptory kisspeptyny, poza CUN, obecne są w niektórych tkankach obwodowych, m.in. w wątrobie, trzustce i komórkach tłuszczowych. W adipocytach ekspresja genu Kiss1 jest zależna od insuliny — ta hamuje ekspresję kisspeptyny w komórkach tłuszczowych. Produkcja kisspeptyny w tkance tłuszczowej jest zależna też od hormonów płciowych. Zauważono, że estradiol stymuluje kisspeptynę w żeńskich adipocytach, a testosteron w męskich.

Eksperymenty na liniach komórek tłuszczowych pokazały, że ekspozycja na kisspeptynę-10 hamuje adipogenezę i stymuluje lipolizę. Hamowanie adipogenezy wynikało ze zmniejszonej ekspresji PPAR-γ. W teorii jest to bardzo obiecujące działanie, jednak w praktyce raczej nie ma co liczyć na stosowanie kisspeptyny jako spalacz tłuszczu. Wpływ na tkankę tłuszczową raczej pozostanie miłym dodatkiem.

Co zaburza działanie kisspeptyny?

Stres. Tak, możemy dopisać do listy kolejny powód, dla którego należy walczyć z przewlekłym stresem. Większość z Was pewnie zdaje sobie sprawę, że chroniczny stres może hamować płodność i obniżać produkcję hormonów płciowych. Wynika to z zahamowania GnRH, a jak się okazuje, siła działania kisspeptyny jest wrażliwa na stres. Zauważono to w reakcji gryzoni na kilka bodźców stresowych, których używa się modelowo w badaniach, takich jak unieruchomienie, indukowana hipoglikemia, czy ekspozycja na lipopolisacharydy (LPS). Potwierdzono to też próbami iniekcji CRH (czynnik uwalniający kortykotropinę), które zmniejszały ekspresję kisspeptyny i jej stężenia.

Kolejny punkt — hiperprolaktynemia. Eksperymenty na gryzoniach pokazały, że nadmiar prolaktyny hamuje ekspresję kisspeptyny i zmniejsza produkcję LH. Neurony kisspeptynowe mają receptory prolaktyny i uważa się, że są jednym z elementów, poprzez które nadmierna prolaktyna pozbawia płodności.

Niedożywienie lub otyłość. Kisspeptyna i jej działanie, w sporym stopniu zależą od poziomu odżywienia organizmu i gospodarki glukozowo-insulinowej, ponieważ w pewnym stopniu reagują na stężenia leptyny, greliny, insuliny i glukagonu. Jeśli przewlekle niedojadasz, stosujesz dietę wysokotłuszczową, masz nadmierną masę ciała lub zaburzenia glikemii – działanie kisspeptyny może nie być optymalne.

Podsumowanie

Kisspeptyna tworzy złożoną sieć relacji z innymi neuropeptydami i przekaźnikami oraz jest wrażliwa na różne bodźce, a przy tym odgrywa znaczącą rolę w regulacji gospodarki hormonalnej, płodności i przebiegu ciąży. Dotychczasowe badania są bardzo obiecujące, ponieważ skuteczność w próbach na ludziach, nawet tych zdrowych, jest wysoka. Osobiście wierzę, że bliższej lub dalszej przyszłości, preparaty z kisspeptyną zagoszczą również w klinikach i szpitalach.

Źródła:

  • Holly Clarke et al. „Comprehensive Review on Kisspeptin and Its Role in Reproductive Disorders” Endocrinol Metab (Seoul). 2015 Jun; 30(2): 124–141.
  • Andrew Wolfe, Mehboob A. Hussain „The Emerging Role(s) for Kisspeptin in Metabolism in Mammals” Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 184.